SCIENCE
SLA, “super-mappa” genetica
per cercare terapie innovative
di Agnese Codignola
La sclerosi laterale amiotrofica o SLA, malattia neurodegenerativa ancora in gran parte poco compresa e molto difficile da curare, ha profonde ed estese basi genetiche: in particolare presenta alterazioni in decine di geni coinvolti soprattutto nel metabolismo del colesterolo e dei grassi in generale. Lo rivela uno studio pubblicato su Science, che potrebbe potrebbe aprire le porte a nuove terapie più specifiche ed efficaci contro la malattia. Il colesterolo, lo ricordiamo, è assolutamente essenziale, tra le altre cose, per la sintesi delle membrane delle cellule, comprese quelle nervose, e per il buon funzionamento della trasmissione degli impulsi (elementi che sono invece alterati nella SLA).
Per cercare di avere un quadro il più possibile completo dell’assetto genetico dei pazienti, un team internazionale di decine di ricercatori - tra i quali Vincenzo Silani, Antonia Ratti e Nicola Ticozzi (che lavorano all’Istituto Auxologico Italiano di Milano) insieme ad alcuni colleghi del centro ALS Rita Levi Montalcini dell’Università di Torino, con il coordinamento dei neurologi dell’Università di Utrecht, in Olanda - hanno analizzato il DNA presente nel sangue di poco meno di 10.000 persone (oltre 6.700 malate, e poco meno di 3.000 sane, per controllo), in particolare per quanto riguarda le possibili variazioni epigenetiche. Di cosa si tratta? Si è visto, con sempre maggiore chiarezza negli ultimi anni, che esistono elementi esterni e interni alle cellule che possono influenzare il modo in cui il DNA si esprime (questa è in estrema sintesi l’epigenetica), e a volte modificano in modo determinante il suo funzionamento. Quasi certamente modifiche epigenetiche anomale si verificano nella SLA. Dunque diventa fondamentale individuarle, per trovare poi rimedi adeguati.
Mettendo insieme tutti i dati raccolti, e analizzandoli secondo un’unica metodologia molto stringente, i ricercatori hanno visto che ci sono 45 anomalie in 42 geni, soprattutto nelle cosiddette metilazioni (semplificando molto, possiamo dire che le metilazioni sono processi chimici che portano al distacco di alcuni "componenti" di un atomo di carbonio che possono o meno attaccarsi ai geni per permetterne o, viceversa, impedirne la piena espressione). I geni interessati dalle metilazioni anomale sono coinvolti in reazioni cruciali del metabolismo, dell’infiammazione, della regolazione del sistema immunitario e, appunto, del colesterolo e degli altri grassi. E questo, oltre a descrivere un quadro molto tipico, è in perfetto accordo con quanto si osserva nell’andamento della malattia, che provoca danni estesi soprattutto alla trasmissione nervosa, infiammazioni croniche e un forte interessamento del sistema immunitario.
Inoltre, un ulteriore approfondimento ha fatto emergere come 39 di queste metilazioni abbiano un valore predittivo, e dunque possano aiutare a individuare i pazientiche presentano i maggiori rischi di progressione, cioè di peggioramento.
L’epigenetica, poi, è utile da un ulteriore punto di vista, perché i cambiamenti di questo tipo, in alcuni casi, sono anche indotti dallo stile di vita, o da altri fattori. Così, sempre studiando le alterazioni epigenetiche, i ricercatori hanno confermato alcune osservazioni cliniche ed epidemiologiche, come il fatto che l’assunzione di alcol è un fattore di rischio, e lo sono anche un basso indice di massa corporeo, una specifica proporzione di globuli rossi nel sangue, e un altrettanto caratteristico assetto lipidico (cioè la presenza di sostanze grasse), in particolare per quanto riguarda il colesterolo detto buono, le HDL.
Infine, i ricercatori hanno visto che alcuni dei geni interessati sono responsabili anche della regolazione di un’altra classe di grassi, chiamati sfingolipidi, che potrebbero diventare bersaglio per nuove terapie.
Tutto ciò lascia intravedere possibili applicazioni terapeutiche, anche se al momento non ancora disponibili. In realtà, un’intera classe di farmaci antitumorali agisce sulla metilazione, e il fatto che si sia arrivati a intervenire proprio su questi fenomeni suggerisce che probabilmente, con opportuni aggiustamenti, si potrebbe fare altrettanto anche per la SLA.
Inoltre, le anomalie nei grassi sono a loro volta al centro dell’azione di diversi tipi di medicinali, e anche questo autorizza a pensare che ne possano essere progettati di specifici per le alterazioni della SLA. «Questo accurato studio di epigenetica - ha commentato Vincenzo Silani - sancisce ulteriormente l’impegno dei ricercatori che ho l’onore di coordinare da svariati anni nello studio della SLA: un impegno che ha portato a identificare più di 30 geni causali coinvolti in diverse vie metaboliche. Ora l’epigenetica identifica nelle variazioni del metabolismo lipidico e nella immunità due momenti di rilievo, e suggerisce che la malattia possa essere correggibile, alla luce delle conoscenze mediche attuali».
Data ultimo aggiornamento 20 marzo 2022
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