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In arrivo nuovi antidolorifici
che non danno dipendenza

(Foto dell’agenzia iStock)

Qualcosa si muove, forse, nel delicato settore dei farmaci contro il dolore. Dopo decenni nei quali a dominare sono stati gli oppioidi di sintesi, responsabili di un’autentica epidemia di dipendenze, che solo negli Stati Uniti provoca non meno di 70.000 morti all’anno, le prospettive di disporre di molecole attive diverse, che non agiscano sul circuito degli oppioidi appunto, stanno finalmente aumentando. Negli ultimi mesi sono stati infatti pubblicati risultati incoraggianti per alcuni farmaci ancora sperimentali che, però, almeno in un caso, sembrano essere molto vicini all’approvazione. 

Ma per capire la portata di queste novità, è necessario fare un passo indietro, e ricordare brevemente che cosa è successo dalla fine degli anni novanta a oggi.

LA CRISI DELL’OSSICODONE - Come ha ricostruito il giornalista investigativo Patrick Radden Keefe, nel libro L’impero del dolore (Mondadori) e, dopo di lui, anche alcuni documentari televisivi, tutto ha avuto inizio tra il 1993 e il 1994, quando l’azienda farmaceutica Purdue, della famiglia Sackler, sperimenta, su poco più di un centinaio di pazienti, l’ossicodone, un nuovo antidolorifico della famiglia degli oppioidi sintetici, per attenuare i dolori dell’artrosi. Solo 63 pazienti completano lo studio, a causa degli effetti collaterali, ma tanto basta per chiedere l’approvazione, e ottenerla poco dopo, nel 1996. Grazie a una massiccia campagna di marketing, nella quale sono stati reclutati oltre 5.000 medici, e durante la quale l’azienda nega, contro ogni evidenza e logica, che il farmaco, derivato sintetico della morfina, possa dare dipendenza, le vendite decollano, e nel 2000 rendono già più di un miliardo di dollari.

Nel frattempo, sono introdotte formulazioni orali con dosaggi sempre più alti, che inducono dipendenza già dopo poche ore dalla prima assunzione. Nonostante questo, negli Stati Uniti è legale prescrivere questi farmaci anche per dolori temporanei e non gravi come quelli dei traumi sportivi dei ragazzi, o un mal di schiena non invalidante, e le prescrizioni non sembrano conoscere limiti.

In seguito si diffonde il fentanyl, messo a punti negli anni sessanta, 50 volte più potente dell’ossicodone e 100 della morfina, e ancora più mortale, proprio perché difficilissimo da controllare: bastano pochi milligrammi di troppo, e l’overdose è irreversibile. Oltre al fentanyl, presto arrivano i derivati, sempre più potenti e pericolosi, anche se, utilizzati in modo corretto - per esempio nei malati oncoligici terminali - sono straordinariamente efficaci, e cambiano radicalmente la terapia del dolore.

Il resto è storia. Anzi, tragedia. Nulla sembra in grado di fermare sia le prescrizioni legali, accordate con impressionante leggerezza, e scarsamente controllate, sia il mercato illegale, nel quale cadono moltissimi di coloro che iniziano con l’indicazione di un medico e, poco tempo dopo, non riescono più a pagare le dosi di cui necessitano, né a ottenere le ricette. Il traffico illegale, poi, alimenta anche un altro fenomeno che nessuno aveva previsto: il ritorno dell’eroina. Più economica dell’oxycontin (il nome commerciale della principale formulazione di ossicodone) e dei suoi simili, facile da reperire, e offerta ormai in formulazioni non iniettabili (per esempio da fumare), quella che sembrava una sostanza d’abuso relegata ormai ai margini del mercato delle droghe, e alla storia degli anni settanta e ottanta, è tornata prepotentemente alla ribalta, perché agisce sugli stessi recettori, ed è quindi cercata come alternativa dalle persone dipendenti da oppiacei, causando ulteriori tragedie. 

Oggi si stima che negli Stati Uniti, come dicevamo, non meno di 70.000 persone (secondo alcune stime oltre 100.000) perdano la vita ogni anno a causa di un’overdose da oppioidi, al punto che la crisi degli oppioidi è stata dichiarata dal Congresso nel 2017 Emergenza Sanitaria Nazionale, e sono state approvate, dalla FDA, alcune formulazioni di naloxone – il farmaco d’urgenza che può fermare la crisi respiratoria tipica dell’eccesso di oppiacei - da banco, per esempio una “penna” simile a quella dell’adrenalina per gli allergici, o uno spray nasale, in modo che chiunque possa intervenire, in caso di necessità.

Nel frattempo, numerosi tentativi di arrivare a farmaci non attivi sul sistema degli oppioidi sono stati vani. E la crisi, sia pure con numeri nettamente inferiori, si è diffusa in molti altri paesi e interi continenti, Europa compresa.

LE ULTIME SCOPERTE - Poco più di un anno fa, nel dicembre del 2023, l’azienda farmaceutica statunitense Vertex ha annunciato i risultati positivi di un suo studio di fase II su pazienti con una neuropatia periferica provocata dal diabete, uno dei dolori cronici più diffusi e invalidanti. Nell’ambito di un trattamento durato 12 settimane, una molecola chiamata VX-548, da assumere per via orale, è stata in grado di ridurre in misura significativa il dolore sofferto dai pazienti. È stato un segnale molto incoraggiante. 

Ma è stato con altri dati, di uno studio di fase III, preceduti da quelli della fase II su 300 pazienti, resi pubblici pochi giorni fa, che le speranze sono diventate molto concrete. Il VX-548 è stato infatti sperimentato nel trattamento di un dolore chirurgico, dopo due interventi che di solito richiedono antidolorifici (uno per correggere alcune anomalie ossee e uno addominale), contro un placebo, in entrambi i casi su oltre mille pazienti. 
Nel giro di 48 ore dalla somministrazione, il dolore è sceso, nelle persone trattate, in misura significativa (mediamente del 30% circa) e decisamente superiore rispetto a quanto accaduto in chi aveva avuto il placebo. Gli effetti collaterali principali sono stati nausea e stitichezza. La conferma è che più dell’80% dei pazienti ha riferito che il farmaco aveva avuto un effetto definito da buono a eccellente, rispetto al dolore percepito. L’azienda, forte di questi risultati, sta ora verificando con la Food and Drug Administration (l’ente che regola la commercializzazione dei farmaci negli Stati Uniti) la possibilità di richiedere l’approvazione già nei prossimi mesi. Se la molecola fosse approvata, si tratterebbe della prima vera novità dopo oltre 25 anni, e di un enorme business: le stime parlano di vendite per cinque miliardi di dollari all’anno.

COME FUNZIONANO? - Il meccanismo di azione del VX-548 è realmente innovativo rispetto agli oppioidi. Questi ultimi agiscono sugli omonimi recettori, situati a livello del sistema nervoso centrale, cioè sull’elaborazione degli stimoli dolorosi da parte del cervello, e per questo inducono rapidamente tolleranza, cioè necessità di dosi sempre più elevate, e poi dipendenza.

Il VX-548, invece, blocca una classe di proteine presenti in periferia, senza minimamente coinvolgere strutture centrali (il cervello). Si tratta dei canali del sodio voltaggio dipendenti (come si dice in termine tecnico), ossia di pori che permettono l’ingresso e l’uscita del sodio dalle cellule, a seconda dell’andamento delle correnti elettriche. Come si è scoperto diversi anni fa, questi canali, chiamati per brevità NaV, sono cruciali per la percezione della sensazione dolorosa a livello periferico, e si trovano soprattutto attorno alle terminazioni nervose. Per questo, da anni si pensa che bloccarli possa avere come conseguenza la scomparsa o l’attenuazione del dolore senza chiamare in causa i meccanismi cerebrali. Nessuno, però, finora, era riuscito a sfruttare adeguatamente queste conoscenze di base. Fino, appunto, alla Vertex, che ha concentrato gli sforzi su uno dei numerosi sottotipi (nove quelli noti) di NaV, chiamato 1.8. L’effetto, per ora, è meno potente rispetto alla maggior parte degli oppiacei, ma con ogni probabilità sufficiente per trattare numerosi tipi di dolori. Inoltre si ritiene che il VX-548 possa essere il primo di una famiglia di nuovi farmaci, dei quali, con ogni probabilità, verranno ottimizzate le caratteristiche nei prossimi anni.

GLI ALTRI TENTATIVI IN CAMPO - E infatti, oltre alla Vertex, anche l’azienda californiana Latigo Biotherapeutics, arrivata alla fase I delle sperimentazioni cliniche con il suo farmaco orale inibitore dei canali del sodio NaV 1.8 chiamato LTG-001, ha appena annunviato di aver racoclto oltre 135 milioni di dollari dagli investitori per portare avanti le sperimnetazioni.

Poi c’è  anche l’azienda finlandese Orion Pharmaceuticals che sta studiando i bloccanti dei NaV, anche in quel caso del tipo 1.8, con un composto chiamato per ora JMKX000623, giunto anch’esso alle prime fasi delle sperimentazioni nell’uomo.

C’è poi chi punta ugualmente a coinvolgere solo il sistema nervoso periferico, ma non bloccando i canali del sodio. L’azienda statunitense Virpax Pharmaceuticals ha messo a punto una formulazione da iniettare, in liposomi, a lunga durata d’azione, di un anestetico locale della famiglia della lidocaina (la più usata negli studi odontoiatrici), la bupivacaina, con l’idea di utilizzarlo per i dolori post chirurgici.

La californiana Ensysce Biosciences, invece, crede ancora negli oppioidi, e ha realizzato un composto che sembra eliminare il rischio di overdose. Ha unito alla molecola di ossicodone una sostanza che fa sì che essa sia attivata solo quando raggiunge lo stomaco, grazie all’azione dell’enzima tripsina, presente appunrto nello stomaco, e che la sua azione duri a lungo, almeno 12 ore. Inoltre, ha aggiunto piccole quantità di un bloccante dello stesso enzima. Quando il dosaggio è quello previsto, il bloccante non ha effetto. Ma se si esagera, esso entra in funzione, mette fuori uso la tripsina e, con esso, annulla la possibilità che l’oppiode sia attivato e possa agire. Il composto, chiamato PF614, è attualmente nella fase II delle sperimentazioni cliniche.

Infine, un altro approccio, più indietro nel percorso ma anch’esso promettente, è quello suggerito dai ricercatori dell’Università del Texas di Austin, che hanno appena pubblicato su PNAS quanto osservato nei modelli animali. Anche loro sono riusciti ad agire sul dolore senza coinvolgere il circuito degli oppoidi, ma intervenendo su una famiglia di recettori scoperti da molti anni, la cui funzione, finora, era poco chiara: i recettori chiamati sigma. In base a quanto scoperto, una molecola sperimentale denominata FEM-1689, che si lega ai recettori sigma di tipo 2, riesce ad attenuare la sensibilità al dolore provocato dalla neuropatia periferica del diabete o quella data dalla chemioterapia a partire da circa 24 dopo l’assunzione. Se confermati, anche questi dati potrebbero portare a farmaci completamente nuovi, che non interagiscono con il sistema degli oppiacei.

La lunga attesa di alternative a farmaci che hanno causato un disastro immane, ma che nessuno riusciva a eliminare dal mercato per mancanza di alternative, sembra essere quasi finita. La speranza è che i nuovi farmaci, quali che siano, vengano anche gestiti in modo completamente diverso rispetto a quanto avvenuto con gli oppiacei, a prescindere dal rischio che inducano dipendenza.

Data ultimo aggiornamento 19 febbraio 2024
© Riproduzione riservata | Assedio Bianco



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Lungo il fiume, in missione, parte la caccia ai nemici invisibili

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Provate a immaginare il nostro corpo come se fosse una nazione... Una nazione delimitata da lunghi confini, con poliziotti e soldati dappertutto, posti di blocco, caserme, per cercare di mantenere l’ordine pubblico e allontanare i nemici, perennemente in agguato.

Le acque dei numerosissimi fiumi e canali (i vasi sanguigni) vengono sorvegliate giorno e notte da un poderoso sistema di sicurezza. Ma non è facile mantenere l’ordine in una nazione che ha molti miliardi di abitanti, e altrettanti nemici e clandestini.

Le comunicazioni avvengono attraverso una rete di sottili cavi elettrici, oppure tramite valigette (gli ormoni e molti altri tipi di molecole), che vengono liberate nei corsi d’acqua. Ogni valigetta possiede una serie di codici riservati solo al destinatario, che così è in grado di riconoscerla e prelevarla appena la “incrocia”.

Le valigette possono contenere segnali d’allarme lanciati dalle pattuglie che stanno perlustrando i vari distretti dell’organismo e hanno bisogno di rinforzi. Fra i primi ad accorrere sono, di norma, gli agenti del reparto Mangia-Nemici (i monociti). Grazie alle istruzioni contenute nelle valigette, identificano all’istante il luogo da cui è partito l’allarme ed entrano aprendo una breccia nelle pareti.

Quando si trovano davanti ai nemici, i monociti si trasformano, accentuando la loro aggressività e la loro potenza. Diventano, così, agenti Grande-Bocca (i macrofagi). Come in un film di fantascienza, dal loro corpo spuntano prolungamenti che permettono di avvolgere gli avversari e catturarli rapidamente, dopo avere controllato i passaporti.

I nemici vengono inghiottiti, letteralmente, e chiusi in una capsula, all’interno del corpo degli agenti: una sorta di “camera della morte”. A questo punto scatta la loro uccisione, tramite liquidi corrosivi e digestivi, che li sciolgono.

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