Contro l’anemia falciforme, le "forbici" genetiche CRISPR

TRAGUARDI

Contro l’anemia falciforme,
le "forbici" genetiche CRISPR

di Agnese Codignola

L’8 dicembre la Food and Drug Administration statunitense (l’ente che regola l’approvazione dei farmaci) ha dato il via libera a due terapie geniche innovative contro l’anemia falciforme (malattia genetica ereditaria che comporta difetti nella conformazione dei globuli rossi), per le persone con più di 12 anni. In questi pazienti i globuli rossi, essendo arcuati e non sferici, tendono a formare coaguli, facendo aumentare il rischio di ictus, e danno luogo a dolori anche molto forti, che spesso comportano il ricorso ai farmaci oppiacei per essere sopportabili.

Finora le cure disponibili erano finalizzate a limitare i sintomi della malattia, che richiedeva comunque frequenti trasfusioni, ma non riuscivano a intervenire sulle cause. Per tale motivo le due nuove terapie, che hanno uno scopo curativo, sono state salutate come una svolta molto importante, sulla scia di quanto era già avvenuto a metà novembre, quando la Gran Bretagna, primo Paese al mondo, precedendo la FDA, aveva approvato le due nuove terapie, estendendo le indicazioni della prima anche a un’altra malattia genetica del sangue, la beta talassemia.

Ma è realmente così, al di là dell’enfasi dei media di tutto il mondo? Si tratta, cioè, di una rivoluzione che cambierà davvero i destini dei malati? Non esattamente o, quantomeno, è presto per dirlo, per diversi motivi, scientifici e non. Ma vediamo più in dettaglio di che cosa si tratta.

La prima cura, chiamata Exa-cell (exagamglogene autotemcel, nome commerciale Casgevy), è stata messa a punto dalla CRISPR Therapeutics, azienda fondata da Emanuelle Charpentier, una delle due scopritrici, nel 2013, insieme a Jennifer Doudna, del metodo di editing genetico chiamato CRISPR. Quella scoperta è valsa loro il premio Nobel nel 2020, ma già da tempo Charpentier aveva fondato una sua azienda, che in seguito ha ricevuto i capitali necessari per svilupparsi da un’altra azienda biotecnologica, la Vertex. Così, dopo anni di studi in laboratorio, la prima sperimentazione clinica di Exa-cel è iniziata nel 2019.

Che cos’è il metodo CRISPR? È una tecnica di ingegneria genetica che consente di modificare con grande precisione il DNA all’interno delle cellule, utilizzando speciali "forbici" molecolari. Nel caso dell’anemia falciforme, i ricercatori sono riusciti a riattivare il gene dell’emoglobina fetale (l’emoglobina, lo ricordiamo, è la molecola principale dei globuli rossi e si lega all’ossigeno, consegnandolo poi a tutti i tessuti dell’organismo). Durante la vita fetale, l’emoglobina trasporta più ossigeno di quella adulta, ma dopo la nascita non viene più prodotta, perché il relativo gene viene silenziato. Grazie alla riattivazione, con la tecnica CRISPR, la nuova emoglobina fetale è andata a rimpiazzare quella malata, nelle persone con l’anemia falciforme, restituendo una certa normalità.

Questa terapia sperimentale è stata provata su 30 pazienti, di età compresa tra i 12 e i 35 anni, e i risultati sono stati resi noti durante un congresso internazionale di ematologia, svoltosi la scorsa estate.

Tutti i pazienti trattati, tranne uno, hanno raggiunto l’obiettivo previsto, e cioè una chiara diminuzione dei sintomi dolorosi, con abbandono dei farmaci oppiacei, durata almeno un anno; 28 di essi sono senza dolori da 22 mesi e la prima paziente trattata, una donna di nome Victoria Gray, da quattro anni.

Tuttavia, nessuno, a oggi, può dire se e quanto l’effetto durerà, né se ci saranno conseguenze negative a lungo termine. Non a caso, la FDA ha imposto alle aziende di effettuare una vigilanza post marketing (cioè dopo l’immissione in commercio) per 15 anni. Si teme, infatti, che l’editing possa interferire anche con qualche altro gene, scatenando processi incontrollati per esempio immunitari, o anche (almeno in via teorica) oncologici.

DIFFICILE APPLICAZIONE - Accanto a questi problemi, c’è poi la messa in atto di questa cura, estremamente delicata e lunga. Il paziente, che resta ricoverato per molti mesi, innanzitutto deve essere sottoposto a una serie di cicli di aferesi, cioè di trasfusioni che hanno lo scopo di “lavare” il sangue, portando via il maggior numero possibile di cellule malate, con una procedura che non dura meno di tre-quattro mesi. Quindi deve essere preparato come per un trapianto di midollo, ossia sottoposto a ripetuti prelievi di cellule di midollo osseo, fino a quando la quantità raccolta non è sufficiente (dalle cellule del midollo osseo traggono origine i globuli rossi). Va notato che, poiché il midollo di questi malati è più debole rispetto a quello di altri tipi di pazienti, sono necessari numerosi cicli di raccolta, e cionostante non tutti i pazienti riescono ad avere una quantità di cellule sufficienti. Quando invece lo sono, le cellule raccolte vengono inviate all’azienda, che opera le modifiche con il CRISPR, impiegando non meno di 8-12 settimane.

Poi arriva la fase della chemioterapia ad alte dosi, per "azzerare" il midollo (e le cellule malate che contiene). Se tutto va bene, entro 3-4 giorni dall’ultima chemioterapia il paziente riceve finalmente l’infusione delle sue cellule modificate, e a quel punto deve rimanere in ospedale per almeno 4-6 settimane, per verificare che il trapianto abbia attecchito e che non ci siano reazioni indesiderate o infezioni.

La terapia, infine, ha un costo proibitivo: 2,2 milioni di dollari per ogni paziente, e anche se teoricamente può curare per sempre persone che, nel corso della loro vita, richiederebbero cure a loro volta costose, si tratta comunque di cifre che solo pochissimi possono affrontare direttamente, e che creano gradi difficoltà anche ai sistemi di rimborso sia pubblici che privati. A questo vanno aggiunti i lunghi mesi di ricovero, e tutte le altre terapie necessarie.

Tutto ciò rende la cura qualcosa che ben difficilmente arriverà a tutti i malati, e anche questo ha suscitato più di una critica. Tra l’altro, negli Stati Uniti, la maggior parte dei malati di anemia falciforme è di origine afroamericana, gruppo tradizionalmente con minori disponibilità economiche rispetto ai caucasici.

Inoltre, alcuni esperti hanno sottolineato il fatto che sottoporre bambini o ragazzi (i pazienti più adatti a questo tipo di terapie, perché con ancora organi integri) a cure così aggressive e rischiose non necessariamente è la scelta eticamente migliore, visto che le terapie oggi disponibili garantiscono una discreta qualità di vita, un controllo accettabile della malattia e, soprattutto, non comportano rischi come quelli oncologici, o quello di infertilità, legati alla nuova cura genetica.

LA SECONDA TERAPIA - Chiamata Lovo-cel (lovotibeglogene autotemcel), e proposta da Bluebird Bio, la seconda terapia è invece una terapia genica tradizionale, che si avvale di un virus trattato opportunamente per trasferire la versione corretta del gene nelle cellule.
Anche nel caso di Lovo-cel, la cura è stata sperimentata su 32 pazienti, 28 dei quali - secondo quanto riferito dall’azienda - non hanno più avuto crisi di dolore per un anno. Il procedimento è praticamente identico, ma il rischio di tumore (del sangue), qui, è chiaramente indicato nella scheda, perché già noto e derivante dal tipo di chemioterapia cui si devono sottoporre i pazienti. Nell’ambito dello studio che ha portato all’approvazione ci sono stati due decessi per questo motivo.
Inoltre, si è visto che il virus inserisce il gene corretto in più di un punto del genoma della cellula, e anche se non ci sono dati che suggeriscano che questo possa essere pericoloso, la prudenza è d’obbligo. Anche per Lovo-cel è prevista una sorveglianza di 15 anni.
Ancora più proibitivo, poi, il costo: 3,1 milioni di dollari a trattamento.

IN OGNI CASO, UN IMPORTANTE TRAGUARDO - Indubbiamente, le due terapie rappresentano un cambiamento e, per quanto riguarda la prima, un traguardo, visto che è la prima volta che il metodo CRISPR si traduce in una cura. Tuttavia restano tantissimi interrogativi, e più di un esperto si è chiesto se non sarebbe stato meglio aspettare di avere dati più solidi e più chiari, visto che, in entrambi i casi, ci si è basati su una trentina di persone seguite per qualche mese.
Le incognite sono rilevanti, e secondo diversi ematologi i pazienti più giovani, insieme ai curanti e ai genitori, passato un primo momento di entusiasmo, stanno decidendo sempre più spesso di aspettare, per avere più informazioni prima di sottoporsi a una procedura così lunga, costosa, rischiosa, che non necessariamente assicura loro un risultato completo. Tra l’altro, la Exa-cel non agisce sul gene difettoso, che continua quindi a sintetizzare emoglobina malata.
In ogni caso, dopo la Gran Bretagna e gli Stati Uniti, si dà per scontata l’approvazione anche da parte della European Medicine Agency (EMA), che dovrebbe arrivare nelle prossime settimane, e per molto probabile l’estensione delle indicazioni di Exa-cel anche per la beta talassemia, come già avvenuto in Gran Bretagna.
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(Nell’immagine in alto, dell’agenzia iStock, ricostruzione al computer di filamenti di DNA)