INTERVISTA A MARIA RESCIGNO
Come rendere "amici" i batteri dell’intestino
per frenare infiammazioni e disturbi neurologici
di Barbara Merlo
Sono sempre più numerosi gli studi che collegano lo stato di salute del microbiota intestinale (i microrganismi che popolano il nostro intestino) a diverse patologie come alcuni tipi di tumori, le malattie infiammatorie dell’intestino, quelle metaboliche, i disturbi del neurosviluppo, le malattie neurodegenerative e psichiatriche.
Una scienziata di grande rilievo internazionale nella ricerca sul microbiota intestinale e sulle sue interazioni con il sistema immunitario è Maria Rescigno (nella foto qui a sinistra), responsabile del Laboratorio di Immunità delle Mucose e Microbiota dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas di Rozzano (Milano) e direttrice scientifica del Research Center for Molecular Medicine (CeMM) di Vienna. L’abbiamo intervistata lo scorso 10 marzo a Milano, in occasione di un seminario alla Sigmund Freud University, in cui ha illustrato le ultime evidenze del rapporto tra microbiota, immunità e salute mentale. Con lei abbiamo parlato delle nuove frontiere della ricerca sul microbiota che riguardano l’asse intestino-cervello, le malattie autoimmuni, l’immunoterapia oncologica.
Professoressa, partiamo dall’inizio: che cos’è il microbiota e che funzioni ha?
«Il microbiota - dice Maria Rescigno - è una popolazione di microrganismi che colonizza un determinato organo o un apparato. Oggi la ricerca sul microbiota si concentra soprattutto su quello dell’intestino, che una volta chiamavamo, in modo più riduttivo, “flora intestinale”. È un vasto insieme di microrganismi (batteri, virus, funghi, protozoi) che popola soprattutto il colon, con la funzione di digerire le fibre complesse, sintetizzare alcune vitamine, difenderci dai patogeni attraverso il rilascio di peptidi (piccole molecole proteiche) antimicrobici. È anche un importante fattore dello sviluppo della risposta immunitaria dell’organismo: una “palestra” grazie a cui il sistema immunitario si allena a difendersi dai microrganismi. Il patrimonio genetico associato al microbiota, cioè i geni che lo caratterizzano, si chiama microbioma e forma un genoma (un “insieme di DNA”), molto grande. Il microbiota intestinale è unico e irripetibile per ogni individuo, ma è un sistema dinamico, perché la sua composizione varia nel corso del tempo, influenzato da dieta, stile di vita, età».
Perché il nostro sistema immunitario non attacca il microbiota e l’organismo lo “tollera” come parte di sé?
«È una questione di equilibrio, non ancora chiarita fino in fondo. Il sistema immunitario è programmato per riconoscere e contrastare ciò che è “non self”, cioè estraneo all’organismo, e di norma svolge questa funzione in modo molto efficiente, distruggendo i “nemici”. Eppure, nell’intestino e in altre aree del corpo, miliardi di microrganismi vengono tollerati. Questo è il risultato di complessi meccanismi evolutivi: il sistema immunitario ha imparato a distinguere tra microrganismi pericolosi e microrganismi utili, sviluppando forme di tolleranza che permettono al microbiota di convivere con noi senza essere attaccato. Con un corretto stile di vita (alimentazione ricca di fibre da frutta, verdura, cereali integrali e legumi, attività fisica regolare, niente fumo e possibilmente poco alcol) manteniamo sano il nostro microbiota, in una condizione detta di “eubiosi”, in cui prevalgono microrganismi benefici. Questi microrganismi devono però rimanere confinati nell’intestino: non devono entrare in circolo, perché possono portare con sé molecole potenzialmente infiammatorie. Questa separazione è garantita da diverse barriere intestinali: il muco a cui aderisce il microbiota, l’epitelio (il tessuto) che assorbe i nutrienti, e l’endotelio (il sottile strato di cellule) che riveste all’interno i vasi sanguigni intestinali».
Cosa succede quando questo equilibrio si rompe?
Si entra in una condizione di “disbiosi” e la causa può essere una patologia, oppure l’alimentazione troppo ricca di grassi animali saturi e di zuccheri semplici, l’uso ripetuto di farmaci (soprattutto antibiotici). Con la disbiosi, i microrganismi più infiammatori che sono presenti nel microbiota prendono il sopravvento su quelli “buoni”, degradano il muco intestinale ed erodono l’epitelio e l’endotelio, diffondendo l’infiammazione in altri organi, attraverso il flusso sanguigno. Il fenomeno è noto come “intestino permeabile” (leaky gut)».
Quali patologie o disfunzioni ne possono derivare?
«La comunità scientifica da anni concorda nel ritenere che vi sia un legame tra intestino e cervello. Si è già dimostrato, per esempio, che malattie infiammatorie intestinali croniche autoimmuni, come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, sono associate a un’alterazione molto riconoscibile della composizione del microbiota intestinale e a un aumento della permeabilità della barriera vascolare (endotelio). Ma si è anche visto che depressione e ansia spesso accompagnano i pazienti che soffrono di queste patologie. Il nostro gruppo di ricerca, in uno studio preclinico pubblicato su Science, ha dato una possibile spiegazione del fenomeno. Abbiamo infatti scoperto che all’interno di una regione cerebrale chiamata plesso coroideo (è un veicolo per l’ingresso di sostanze nutritive e l’eliminazione di quelle di scarto, e svolge anche un ruolo di difesa immunitaria), oltre a una già nota barriera di tessuto epiteliale c’è anche una barriera vascolare simile a quella endoteliale dell’intestino. In condizioni normali, la barriera vascolare del plesso permette l’ingresso nel cervello di sostanze derivate dal sangue, ma in caso di infiammazione in organi distanti (come l’intestino), si chiude per bloccare l’ingresso di sostanze tossiche. In questo modo il cervello si isola e ciò sembra correlato a una serie di alterazioni del comportamento: depressione, ansia e anche deficit della memoria episodica.
I risultati di questo studio aprono una serie di domande a cui stiamo cercando di rispondere con nuove ricerche. Ci chiediamo se la chiusura del plesso coroideo si verifichi anche nelle malattie neurodegenerative (Alzheimer o altre demenze senili, Parkinson), se sia possibile riaprire il “cancello vascolare” del plesso coroideo (modulando il microbiota) per combattere queste alterazioni, quali molecole siano coinvolte nelle anomalie comportamentali e come individuarle con test specifici. Per capirlo stiamo anche studiando le cellule immunitarie (microglia e macrofagi associati alle barriere) del cervello.
Le ricerche potrebbero anche aiutarci a comprendere i meccanismi alla base delle patologie dello spettro autistico e di altri disturbi del neurosviluppo. Studi preclinici recenti hanno per esempio correlato la disbiosi intestinale e l’obesità materna in gravidanza a disbiosi del microbiota del piccolo e a suoi comportamenti di tipo asociale che, tuttavia, nei più piccoli sembrano reversibili se si corregge la disbiosi del microbiota».
Passiamo dalle patologie neurologiche a quelle autoimmuni. Un microbiota sano potrebbe aiutare a prevenire le malattie autoimmuni?
«È ancora difficile affermarlo. Sappiamo, però, che l’alimentazione gioca un ruolo importante nei pazienti affetti da queste patologie, probabilmente attraverso la modulazione del microbiota e la possibilità di renderlo meno infiammatorio, anche perché l’infiammazione mantiene più attiva la malattia».
Parliamo invece di tumori. In uno studio preclinico pubblicato su Cancer Cell, finanziato da AIRC e dall’associazione Alan Ghitis per la ricerca sul melanoma, avete dimostrato che il microbiota può rendere le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario, per consentirgli di combatterle meglio. In che modo?
«Sapevamo già, da precedenti studi condotti da altri gruppi di ricerca, che il microbiota di pazienti che rispondono bene all’immunoterapia per la cura di un tumore è diverso dal microbiota dei pazienti che non rispondono bene all’immunoterapia. Il dato suggeriva che la diversa risposta potesse essere legata proprio alla composizione differente del microbiota. Si era anche dimostrato che, se ai pazienti che seguono una immunoterapia vengono somministrati contemporaneamente anche degli antibiotici per curare un’infezione, l’immunoterapia funziona meno bene. Partendo da questi dati, abbiamo studiato se potessero esserci delle sostanze rilasciate dal microbiota in grado di potenziare la risposta del paziente all’immunoterapia. In effetti queste sostanze esistono e le abbiamo chiamate postbiotici (sono vitamine, sfingosine, eccetera). In particolare, studiando il Lactobacillus paracasei, abbiamo visto che rilascia dei metaboliti in grado di regolare l’espressione di molecole HLA (Human Leukocyte Antigen) sulla superficie delle cellule tumorali. Le HLA fungono da “bandierine di riconoscimento”: segnalano ai linfociti T del sistema immunitario la presenza di proteine anomale (antigeni tumorali) sulle cellule cancerose, ostacolando la loro capacità di eludere i meccanismi di sorveglianza del sistema immunitario, che così può riconoscerle e distruggerle».
Pertanto, se a un paziente oncologico che si sta sottoponendo a immunoterapia somministriamo anche delle opportune sostanze postbiotiche, la sua risposta all’immunoterapia migliorerà?
«Per dimostrare che i postbiotici potenziano l’effetto dell’immunoterapia sui pazienti oncologici serviranno degli studi clinici, mentre per ora siamo in fase preclinica. Ma l’obiettivo finale delle ricerche che abbiamo in corso sarà proprio quello».
In che modo i batteri “benefici”, cioè i probiotici, producono le molecole postbiotiche?
«Le sintetizzano metabolizzando le fibre. Nei nostri studi di laboratorio abbiamo fatto “digerire” direttamente in vitro le fibre ai batteri per aumentare la produzione di postbiotici».
Quindi, durante un ciclo di immunoterapia, è importante che il paziente segua una dieta ricca di fibre?
«Assolutamente sì. Si è visto, infatti, che una dieta ricca di fibre aumenta la risposta all’immunoterapia, in varie patologie oncologiche. Ma c’è di più. Se cambiamo la composizione del microbiota di un paziente che non ha risposto all’immunoterapia e gli “trapiantiamo” il microbiota di un altro paziente che ha invece risposto bene all’immunoterapia (è il cosiddetto “trapianto del microbiota fecale”, che si effettua somministrando integratori di batteri fecali liofilizzati), anche il primo paziente comincia a rispondere bene all’immunoterapia. Aggiungerei che stiamo anche cercando di capire come il microbiota possa influenzare l’efficacia della chemioterapia, nel caso dei tumori per cui questo approccio terapeutico è per ora l’unico percorribile».
Esiste allora un microbiota “ideale”?
«Non esattamente. È stato dimostrato che esiste una una sorta di “firma” del microbiota (cioè un insieme di caratteristiche) che corrisponde a quella dei pazienti che hanno risposto all’immunoterapia. Pertanto, in un futuro probabilmente non troppo lontano, si può pensare di valutare se il paziente che deve sottoporsi all’immunoterapia presenti o meno questa signature (per usare il termine inglese) del microbiota stesso, che gli possa offrire più possibilità di rispondere bene alla cura.
Il traguardo più ambizioso sarebbe quello di riuscire a rendere più suscettibili all’immunoterapia i pazienti che non presentano una "firma" favorevole, per esempio attraverso la dieta o l’integrazione con postbiotici. Stiamo infatti conducendo anche diversi studi sull’effetto che alcuni alimenti esercitano sul microbiota e, in generale, sulla salute dell’intestino. Tra questi cibi, i più interessanti dal punto di vista della ricerca sono gli alimenti fermentati, che contengono sia microrganismi probiotici sia sostanze postbiotiche».
Data ultimo aggiornamento 15 aprile 2026
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